La Cámara de Diputados de la Nación

RESUELVE:

Solicitar al Ministerio de Salud de la Nación, y por su intermedio a la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT), que registre a la brevedad el medica-mento Nusinersen (Spinraza™) para tratar todas las tipologías de la Atrofia Muscular Espinal (AME), y se elabore un plan de acceso al mismo.

Señor presidente:

La AME se caracteriza por la pérdida de motoneuronas de la médula espinal y el tronco encefálico inferior, lo que genera atrofia muscular grave y progresiva, y debilidad. En último término, los en-fermos con el tipo de AME más grave pueden quedar totalmente paralizados y presentan dificulta-des al realizar las funciones vitales básicas, como respirar y tragar.

Debido a una pérdida o un defecto en el gen SMN1, las personas con AME no producen suficiente proteína de supervivencia de la neurona motora (SMN), que es crítica para el mantenimiento de las neuronas motoras. La intensidad de la AME está relacionada con la cantidad de la proteína de SMN. Las personas con AME de Tipo 1 —la forma que requiere los cuidados más intensivos y atentos— producen muy poca proteína SMN y no consiguen sentarse sin ayuda o vivir más de dos años sin asistencia respiratoria. Por otro lado, quienes padecen AME de tipo 2 o de tipo 3, producen canti-dades mayores de proteína SMN y presentan formas de AME menos graves, pero que siguen alte-rándoles la calidad de vida y los años de vida.

La AME se clasifica clínicamente en cuatro grandes grupos, en función de la gravedad de los sínto-mas, la edad de aparición y la evolución. Los diferentes fenotipos se correlacionan con el número de copias del gen SMN2 pero no de una forma exacta:

• Tipo I o Forma infantil (50-60% de casos): Se manifiesta durante los primeros seis meses de vida. Los pacientes suelen tener 2 (a veces 3) copias del gen SMN2. Los niños presentan debilidad mus-cular, arreflexia e hipotonía generalizada. No hay compromiso sensitivo aparente y la debilidad es tal que algunos no llegan a sostener la cabeza y nunca consiguen la sedestación pasiva. Suelen falle-cer antes de cumplir 2 años en más del 80% de los casos, la mayoría como consecuencia de compli-caciones respiratorias (insuficiencia respiratoria y neumonía por aspiración). El tipo I se divide a su vez en tipo IA, IB y IC en función del tiempo de aparición de los síntomas que en general se correla-ciona con el número de copias de SMN2. La forma muy grave congénita (Tipo IA o Tipo 0), puede manifestarse con artrogriposis, cardiopatía y trastornos vasculares que evoluciona a la muerte en pocas semanas y en la que los pacientes cuentan con sólo 1 copia del gen SMN2.

• Tipo II o Forma intermedia (30%): Los síntomas aparecen entre los 6 y los 18 meses. Los pacientes tienen 3 copias del gen SMN2 en más del 80% de los casos. Los niños consiguen la sedestación pasi-va, pero no llegan a deambular. Las complicaciones respiratorias y la escoliosis son los problemas más importantes en esta forma de la enfermedad. La expectativa de vida de estos pacientes es variable [dos tercios de pacientes con AME tipo II pueden llegar a adultos de 25 años] y esto ha me-jorado en los últimos años gracias a medidas proactivas y mejor manejo de las complicaciones como la rehabilitación, cirugía para la escoliosis y la ventilación mecánica no invasiva.

• Tipo III (10-20%): Los síntomas suelen manifestarse a partir de los 18 meses, los pacientes llegan a deambular y en general alcanzan la edad adulta. La gran mayoría de los pacientes presentan 3 o 4 copias del gen SMN2. Los pacientes de este grupo que manifiestan más precozmente la enferme-dad (antes de los 3 años) pierden luego la capacidad de bipedestación y deambulación y están con-finados más precozmente a silla de ruedas (tipo IIIa) mientras que los del grupo que comienza más allá de los 3 años (tipo IIIb) pueden mantener la deambulación por más tiempo incluso décadas.

• Tipo IV o Forma adulta (1-5%): Aparece en la segunda o tercera década de la vida, los pacientes tienen capacidad de caminar sin ayuda y en general presentan una afectación clínica, menos grave. Suelen tener 4 o más copias del gen SMN2.

No existía, hasta diciembre de 2016, ninguna terapéutica específica para esta enfermedad. Su tra-tamiento depende de la gravedad de la enfermedad y se fundamenta en el soporte respiratorio y nutricional, así como el manejo de la escoliosis neuromuscular y las contracturas musculotendinosas mediante ortesis, terapia física y cirugía. Aún a pesar de la optimización y estandarización de los cuidados la debilidad muscular y la insuficiencia respiratoria, son progresivas, resultando en una muerte prematura en las formas más graves y una morbilidad muy relevante en las formas que alcanzan la edad adulta.

Acerca de FAME

FAME es una organización sin fines de lucro que fue constituida con personería jurídica en 2003. Agrupa a familias y pacientes afectados con Atrofia Muscular Espinal. También apoyan nuestra la-bor, cuidadores, médicos y colaboradores que trabajan en beneficio de nuestros hijos y familias.

Su misión principal, se centra en contener, orientar e informar a las familias, terapistas y médicos, el correcto manejo del AME, brindando siempre información actualizada respecto del desarrollo de nuevas terapias.

Acerca de Nusinersen

Nusinersen es un oligonucleótido antisentido (ASO) desarrollado para tratar la AME causada por mutaciones o deleciones en el gen SMN1. Este gen está localizado en la región cromosómica 5q y es el que conduce a la deficiencia de la proteína SMN. Nusinersen altera el empalme del preARNm del SMN2 con el fin de aumentar la producción de proteína SMN de longitud completa. Los ASOs son cadenas cortas sintéticas de nucleótidos, diseñados para unirse selectivamente al ARN diana y regu-lar la expresión génica. Mediante el uso de esta tecnología, Nusinersen tiene el potencial de au-mentar la cantidad de proteína SMN de longitud completa en individuos con AME.

El laboratorio Biogen obtuvo los derechos mundiales para desarrollar, fabricar y comercializar SPIN-RAZA de Ionis Pharmaceuticals (NASDAQ: IONS), un líder en terapias antisentido. Biogen e Ionis llevaron a cabo un innovador programa de desarrollo clínico que trasladó a SPINRAZA de su primera dosis en seres humanos en 2011 a su primera aprobación reglamentaria en cinco años.

Nusinersen (SPINRAZA) debe administrarse mediante inyección intratecal, distribuyéndose así la terapia directamente en el líquido cefalorraquídeo (LCR) alrededor de la médula espinal, donde las neuronas motoras se degeneran en individuos con AME debido a niveles insuficientes de proteína de la neurona motora de supervivencia (SMN).

Nusinersen es el primer medicamento que se autoriza para el tratamiento de la atrofia muscular espinal 5q, una enfermedad neuromuscular grave y progresiva, que conduce a la muerte prematu-ra en las formas más graves y con una morbilidad muy relevante en las formas que alcanzan la edad adulta. Actualmente los pacientes reciben tratamiento sintomático basado en el soporte respirato-rio, nutricional y neuromuscular.

Nusinersen (SPINRAZA), es el primer y único tratamiento disponible en el mundo para detener la progresión de esta devastadora enfermedad, estabilizar al paciente y luego mejorar sus pautas motoras.

En definitiva, esta terapia logra mejorara significativamente la calidad de vida y esperanza de vida de niños, adolescentes y adultos con Atrofia Muscular Espinal de tipo 1, 2 y 3 (No se dispone de datos en pacientes con AME tipo 4. El mecanismo de acción en estos pacientes es el mismo y po-drían por tanto esperarse resultados positivos en estos pacientes. No se espera beneficio clínico en pacientes con AME tipo 0, donde los síntomas de la enfermedad se manifiestan al nacer o durante la primera semana de vida).

La Farmacéutica Biogen, realizó 4 Ensayos Clínicos multicéntricos, aleatorizados, doblemente ciegos y controlados con simulacro de administración.

IMPORTANTE, las edades son en el momento de enrolamiento de los Ensayos Clínicos, así que hay niños que iniciaron con 12 años y hoy ya son jóvenes.

NURTURE: que incluyó bebes pre-sintomáticos. (todos recibieron la droga)

ENDEAR: que incluyó bebes AME tipo 1 hasta 7 meses

CHERISH: que incluyó niños AME tipo 2 y 3 hasta 12 años

EMBRACE: que incluyó un subgrupo de pacientes con AME de comienzo tardío que no cumplieron con los criterios de edad entre otros, de los estudios ENDEAR y CHERISH

Luego de la aprobación por la FDA, todos pasaron a SHINE

SHINE: es un estudio en curso de extensión open-label, multicentro, de fase 3 con los pacientes con AME que participaron en el programa de ensayo clínico con Nusinersen. Debido al éxito de la tera-pia, la FDA aprobó Nusinersen en diciembre de 2016, para todos los pacientes con AME. Por lo tan-to, todos los participantes de los ensayos, pasaron al programa SHINE, y todos comenzaron a recibir la droga. terminó el doble ciego.

Resumen de Resultados de los Ensayos Clínicos

NURTURE

Incluyó 25 bebés pre sintomáticos diagnosticados genéticamente. Fue el primer estudio que evaluó una terapia en investigación en bebés pre sintomáticos de 6 semanas o menos con riesgo genético de AME. En este análisis, los bebés tratados durante un año alcanzaron hitos motores en la línea temporal, más congruentes con un desarrollo normal que con los observados en la historia natural de pacientes con AME Tipo I.

ENDEAR

Que incluyó 121 pacientes con AME tipo 1, demostró que los tratados con Nusinersen, alcanzaron una respuesta favorable en el desarrollo motor en comparación con el grupo que no fue tratado con esta terapia. Los hitos del desarrollo motor logrados en algunos pacientes tratados con Nusi-nersen incluyeron la habilidad para mover las piernas, controlar la cabeza, rodar, sentarse y gatear. Además, se observó una reducción estadísticamente significativa en el riesgo de muerte o ventila-ción permanente en los pacientes tratados con Nusinersen frente al grupo no tratado en el análisis final.

*Los pacientes no tratados en el Estudio también pasaron a SHINE y empezaron a recibir la droga.

CHERISH

Que incluyó 126 pacientes no ambulantes con aparición tardía de AME incluyendo pacientes con aparición de signos a partir de los 6 meses de edad y de entre los 2 y 12 años en el momento del cribado.

Los resultados de la variable principal del análisis intermedio pre especificado, según las mediciones de la Escala Hammersmith (Hammersmith Functonal Motor Escale Expanded –HFMSE), demuestran una diferencia de 5,9 puntos (p = 0,0000002) a los 15 meses, entre los brazos del estudio de pacien-tes tratados (muestra de n=84) y los controlados por simulación (muestra n=42). Desde el inicio hasta los 15 meses de tratamiento, los pacientes que recibieron SPINRAZA han logrado una mejora media de 4,0 puntos en la HFMSE, mientras que los pacientes que no estaban en tratamiento dis-minuyeron 1,9 puntos de media. La HFMSE es una herramienta fiable y validada, diseñada específi-camente para evaluar la función motora en niños con AME, y un cambio igual o mayor a tres puntos en la HFMSE ha sido identificada previamente como clínicamente significativa. Los datos de otros criterios de valoración analizados fueron consistentes a favor de los niños que recibieron tratamien-to. SPINRAZA demostró un perfil de seguridad favorable. La mayoría de los eventos adversos se consideraron como relacionados con la AME, así como como eventos comunes en la población ge-neral, o eventos relacionados con el procedimiento de punción lumbar. Ninguno de los pacientes abandonó el estudio.

*Con el resultado positivo del análisis intermedio, el ensayo CHERISH fue detenido y los participan-tes fueron transferidos a SHINE, extensión del ensayo de etiqueta abierta, para recibir SPINRAZA.

EMBRACE

Ha demostrado que Nusinersen puede mejorar los resultados de la función motora en los lactantes y niños con AME, los pacientes que iniciaron el tratamiento antes en la enfermedad experimentan-do mayores beneficios y mejoras funcionales. Los datos de este estudio también apoyaron la efica-cia de un régimen de dosificación de cuatro dosis de carga en los dos primeros meses, seguido por administraciones adicionales de Nusinersen cada cuatro meses a partir de entonces. Además, la compañía ha informado de los hallazgos del estudio de fase II EMBRACE, mostrando mayor logro motor en lactantes y niños tratados con Nusinersen en comparación con los que no fueron trata-dos.

ACTUALIDAD MUNDIAL:

Nusinersen fue aprobado por la FDA el 23 de diciembre de 2016, y por la EMA el 5 de junio 2017. En ambos casos, fue registro sin restricciones, es decir, aprobado para todos los tipos y edades. El labo-ratorio (Biogen) comenzó el proceso de registro en Argentina el 15 de Julio 2017). Aun la ANMAT no se expide, no tenemos fecha cierta de registro, ni de parámetros bajo los que registrará. Por los acuerdos de convergencia regulatoria (los adjunto), no debería registrar distinto a FDA y EMA, pero sabemos que la decisión política puede cambiar eso.

Actualmente, Nusinersen se encuentra aprobado en 41 países.

De estos 41 países, el 86% brindan Cobertura Nacional para toda la población de pacientes con AME. Los demás se encuentran en negociación para reembolso.

Actualmente, Nusinersen se encuentra en negociación para reembolso en 17 países más.

Ya hay casi 5.000 pacientes tratados en todo el mundo de todas las tipologias y edades.

Países donde Nusinersen se encuentra APROBADO por el ente regulatorio de medicamentos de cada país: Alemania, Australia, Austria, Bélgica, Brasil, Bulgaria, Canadá, Chile, Croacia, Chipre, Re-pública Checa, Dinamarca, Inglaterra, Estonia, Finlandia, Francia, Grecia, Hungría, Irlanda, Italia, Ja-pón, Letonia, Lituania, Luxemburgo, Malta, Holanda,Irlanda del Norte, Polonia, Portugal, Rumania, Scotland (UK), Slovakia, Slovenia, Corea del Sur, España, Suiza, Suecia, Estados Unidos.

Desde FAME están intentando que el Ministerio de Salud de la Nación registre el medicamento, y se elabore un plan de acceso, desde octubre 2016, es decir antes de que la medicación fuera apro-bada por FDA. Desde ahí hasta ahora, los recibieron más de 20 funcionarios (todas sin ¨poder de decisión ¨), a excepción de las dos veces que realizamos manifestación (octubre 2017/ junio 2018). En ambos casos nos recibió vice ministro de salud del momento. El 5 de Julio los recibió el ministro Rubinstein y ahí explicó que el 8 de junio se creó la CONETEC (Comisión para nuevas tecnologías), en donde se va a tratar la situación de 5 medicamentos de alto costo, y Spinraza es uno de ellos. Se supone que participan ANMAT, representantes de Obras Sociales y prepagas, SSS, MS, Laboratorio y nosotros. Aún no han sido invitados.

FAME pide el REGISTRO de Nusinersen para todos los tipos y edades YA. Por eso presentamos este proyecto y esperamos su pronta aprobación.