Expresar su reconocimiento al equipo de investigación conformado por científicos del Instituto Superior de Investigaciones Biológicas (INSIBIO, CONICET-UNT) dirigido por la Dra. Rosana Chehín; el Instituto de Investigaciones para el Descubrimiento de Fármacos de Rosario (IIDEFAR, CONICET-UNR); a la Universidad de Sao Paolo de Brasil y al Instituto para el Cerebro y la Médula espinal (ICM), de París, Francia, dirigido por la Dra. Rita Raisman-Vozari.

El reconocimiento se expresa por el descubrimiento del uso, a muy bajas dosis, del antibiótico doxiciclina, en la reducción de la toxicidad de la proteína responsable de inducir y propagar la muerte de las neuronas en la enfermedad de Parkinson.

Señor presidente:

El presente proyecto quiere expresar su reconocimiento a un importante equipo multidisciplinario de científicos, liderado por la Dra. Rosana Chehín (UNT-CONICET) y la Dra. Rita Raisman-Vozari (ICM-Paris), quienes descubrieron que un antibiótico, utilizado hace más de medio siglo en la clínica médica llamado Doxiciclina es capaz, a muy bajas dosis, de reducir la toxicidad de una proteína responsable de inducir y propagar la muerte de las neuronas en la enfermedad de Parkinson.

Los resultados de esta investigación, publicados recientemente en una revista de la prestigiosa serie Nature denominada Scientific Report, si bien fueron realizados sobre células en cultivo, abrirían nuevos horizontes para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas.

A principios del siglo XX, el científico español Santiago Ramón y Cajal recibía el Premio Nobel de Medicina y Fisiología por demostrar que el sistema nervioso no era una malla reticular, sino que estaba formado por células contiguas y conectadas entre si, las neuronas. Este hito instaló un nuevo paradigma que permitió enormes avances en el estudio del sistema nervioso. Sin embargo, una de las grandes cuestiones que actualmente queda sin resolver en el área de las neurociencias es la muerte de neuronas específicas en regiones concretas del cerebro que producen patologías muy frecuentes y devastadoras como las enfermedades de Alzheimer y Parkinson. Por este motivo, la comunidad científica está abocada a identificar las bases moleculares de la muerte neuronal o neurodegeneración para desarrollar estrategias terapeúticas que frenen o reviertan este proceso.

La Dra. Rosana Chehín, que se desempeña como investigadora independiente del Consejo (INSIBIO, CONICET-UNT) explica que las enfermedades neurodegenerativas son patologías, crónicas y progresivas, en las que se produce una importante pérdida de neuronas en el Sistema Nervioso Central (SNC), y por lo tanto, una real disminución de funciones en los individuos que la padecen.

Destaca además que, si bien cada enfermedad neurogenerativa posee características específicas, todas ellas comparten un mecanismo patogénico común: la agregación de proteínas mal plegadas. En efecto, en un cerebro normal, las proteínas cumplen una función biológica gracias a su plegamiento específico. En estados patológicos, este plegamiento se altera, las proteínas comienzan a agregarse volviéndose tóxicas y produciendo la muerte neuronal contagiando a las neuronas vecinas. Y añade: “cada una de las enfermedades neurodegenerativas se caracteriza por presentar una vulnerabilidad selectiva neuronal, lo que significa que en cada patología hay una proteína específica que cuando comienza a agregarse produce la muerte de áreas concretas del cerebro. Además, una vez comenzado el proceso de agregación se transmite lentamente de neurona a neurona, no existiendo a la fecha medicamento capaz de detener o revertir este proceso. Cuando la pérdida de neuronas es importante, la pérdida de funcionalidad comienza a ser notoria y aumenta la dificultad de los pacientes en la realización de actividades básicas de la vida diaria”, concluye.

El trabajo publicado recientemente en Nature Scientific Report demuestra in vitro que con muy bajas dosis de doxiciclina se puede inhibir la agregación tóxica de la proteína alfa-sinucleína. Si bien con este hallazgo se abren unos nuevos horizontes terapéuticos para el tratamiento de estos trastornos, hay que esperar a las pruebas clínicas. La doxiciclina es un medicamento seguro, que se encuentra hace bastante tiempo en el mercado, y que la dosis neuroprotectora sería, al menos, diez veces menor a la usada en patologías

infecciosas. Y concluye: “este trabajo es el puntapié inicial para continuar estos estudios mediante pruebas en animales de experimentación y posteriormente en humanos”.

La doctora Rita Raismann Vozari, directora de investigación del Centro de Investigación del Cerebro y la Médula Espinal de París, (ICM), revela este nuevo blanco terapéutico para la doxiciclina se conoce actualmente como “drug repuerposing” o “reciclado de medicamentos”. “Hoy existen muchos casos exitosos en la industria farmacéutica como el sidenafil de Pfizer's diseñado para la insuficiencia pulmonar primaria y actualmente es prescripto para la disfunción eréctil o Celgene's thalidomide en el eritema nudoso severo. En este contexto y ante la fuerte necesidad de nuevos tratamientos para las enfermedades neurodegenerativas, el reciclado de drogas parece ser una estrategia promisoria ya que, por ejemplo, al ser la doxiciclina una droga segura con efectos colaterales conocidos, permitiría disminuir los tiempos de pruebas clínicas.

El grupo de biofísica que llevó adelante este proyecto pertenece al Instituto Superior de Investigaciones Biológicas (INSIBIO, CONICET-UNT), y estuvo compuesto por la becaria doctoral Florencia González Lizárraga; el doctor Benjamín Socías (ex becario Houssay); el doctor Cesar Ávila, y dirigido por la doctora Rosana Chehín.

Para el desarrollo de la faceta experimental, el Dr. Socías realizó, a través de su beca “Houssay” (Conicet-Campus France), los ensayos en cultivos neuronales. Del mismo modo, la Lic. Gonzalez Lizárraga, mediante una beca “Becar”, efectuó las microscopías electrónicas y los cultivos celulares. Ambos exploraciones se llevaron a cabo bajo la dirección de la Dra. Raisman-Vozari, en el ICM.

Además, mediante un proyecto FAPESP-CONICET –programa de visita científica, que tiene como propósito fomentar el contacto entre investigadores con el objetivo de explorar nuevas posibilidades de cooperación y/o elaborar proyectos de investigación conjuntos-, con la colaboración de los doctores Rosangela Itri y Leandro Barbosa, el equipo de investigación tuvo acceso al único acelerador del electrones del hemisferio sur denominado Sincrotrón (Brasil). Este acelerador permite obtener Rayos X de altísima intensidad para resolver la forma y el tamaño de proteínas y sus agregados. De este modo, con su ayuda pudieron estudiar el cambio que se produce en las especies tóxicas cuando interaccionan con doxiciclina.

Otro aporte fue el de los doctores Claudio Fernandez y Andrés Binolfi, ya que a partir de ellos pudieron acceder a las facilities del IIDEFAR (CONICET/Max Planck/UNR) que les permitieron dilucidar en qué momento de la reacción de formación de las especies tóxicas interviene el antibiótico.

Para finalizar, en el INSIBIO se realizaron todos los estudios de agregación y caracterización de las especies tóxicas y no tóxicas, y en Paris se realizaron los estudios de microscopías electrónicas y pruebas de toxicidad en neuronas en cultivos.

Por todo lo expresado, les solicito a mis pares me acompañen en la aprobación del presente proyecto.